Efecto de la reticulación de la cubierta de la cápsula de gelatina dura vacía sobre la disolución

Las cápsulas son muy utilizadas en la industria farmacéutica debido a su sencillo proceso de preparación y fácil deglución. Sin embargo, cuando hay aldehídos presentes o expuestos a altas temperaturas, alta humedad y otras condiciones, las cápsulas de gelatina sufrirán reticulación, lo que hará que las cápsulas sean insolubles en agua, lo que reducirá los resultados de disolución in vitro. Wecaps compartirá con usted los efectos de la reticulación de las cubiertas de las cápsulas de gelatina duras y vacías sobre la disolución y las contramedidas.

El principio y la razón de la reticulación de la gelatina

La gelatina se puede obtener de huesos y pieles de animales y contiene un 4,1% de lisina y un 8,5% de arginina. La reactividad de las moléculas de gelatina proviene de los aminoácidos que contiene, y la lisina es el factor clave en su reacción de reticulación. El intercambio de agua entre la cubierta de la cápsula y el contenido puede hacer que la cubierta de la cápsula se vuelva quebradiza, y la reacción química entre el contenido y la cubierta de la cápsula y la cubierta de la cápsula y el entorno externo puede causar la reticulación de la cubierta de la cápsula.

El tipo de reticulación más fuerte y común es la formación de un enlace covalente entre el grupo amina en la rama de lisina del gel y el grupo amina similar en otra molécula. La reacción suele estar catalizada por una pequeña cantidad de aldehídos reactivos, como formaldehído y ácido glutárico. Los aldehídos, el glioxal y los azúcares degradados son catalizadores comunes. Esta reacción es irreversible.

Si se va a disolver la cubierta de la cápsula, implicará la destrucción de otros enlaces. Por ejemplo, la hidrólisis enzimática destruirá los enlaces peptídicos de la proteína. Se ha propuesto que agregar grupos de ácido succínico a las cadenas laterales de la lisina puede reducir o incluso prevenir la reacción de reticulación de la gelatina. Otra forma de reducir este tipo de reacción de reticulación es la reacción de complejación entre los dos grupos carboxilo libres y los iones metálicos trivalentes en las dos moléculas de gel.

Causas comunes de entrecruzamiento en las cubiertas de cápsulas de gelatina dura vacías

1.Durante el almacenamiento, los API, los materiales auxiliares, los materiales de embalaje y los productos de degradación contienen aldehídos;

2. Almacenar en condiciones de alta humedad;

3.Aparecen algunas sustancias que favorecen la reacción de reticulación;

4.El estabilizador (ciclohexametilentetramina) del almidón de maíz se degrada para formar amoníaco y formaldehído;

5.Botella de fibra sintética que contiene un grupo funcional aldehído (furfural);

6.Polietilenglicol que puede oxidarse automáticamente para formar aldehídos;

7. Luz ultravioleta, especialmente en condiciones de alta temperatura y humedad;

8. La energía térmica cataliza la formación de aldehídos.

Fenómeno causado por el entrecruzamiento

La reticulación formará una película en ambos lados de la cubierta de la cápsula. Esta película transparente es una proteína insoluble en agua, lo que hará que el contenido de la cápsula se disuelva lentamente o incluso se vuelva insoluble. Uno de los fenómenos de reticulación de la cubierta de la cápsula es durante la disolución. Se puede observar una película o masa gelatinosa.

Una vez que se reticula la cubierta de la cápsula, el entrecruzamiento no terminará incluso si se elimina la sustancia que causa el entrecruzamiento. La cápsula con el contenido líquido se romperá por la costura, lo que provocará la liberación anticipada del contenido. Dado que el grado de reticulación es diferente entre diferentes cubiertas de cápsula e incluso en diferentes posiciones en la misma cápsula, esto conducirá a un aumento en la diferencia en la disolución.

Las cápsulas que no son de gelatina no producirán reticulación de la cubierta de la cápsula, por lo que también se pueden usar almidón de maíz modificado, almidón de papa, almidón de guisantes y celulosa modificada como la hipromelosa para hacer cubiertas de cápsulas medicinales, pero estas cubiertas de cápsulas son más El tiempo de disolución de la cubierta de la cápsula de gelatina es un poco más larga.

Reticulación de cápsulas de gelatina y disolución de preparaciones

Según el grado de reticulación de la cubierta de la cápsula, la reticulación de la cubierta de la cápsula se divide en reticulación moderada y reticulación profunda. El estudio encontró que las cubiertas de las cápsulas con reticulación moderada y profunda y las cubiertas de las cápsulas sin reticulación estaban llenas con el mismo contenido y compararon la liberación in vivo e in vitro. Se ha descubierto que la disolución de cubiertas de cápsulas moderadamente reticuladas en agua y jugo gástrico simulado no puede cumplir los requisitos, pero la disolución en jugo gástrico artificial con enzimas puede cumplir los requisitos; la disolución de las cápsulas profundamente reticuladas en agua y jugo gástrico simulado no puede cumplir los requisitos. La disolución en jugo gástrico artificial tampoco cumple con los requisitos. Los estudios in vivo han encontrado que las cápsulas moderadamente reticuladas son bioequivalentes a las cápsulas no reticuladas, mientras que las cápsulas profundamente reticuladas y las cápsulas no reticuladas no son bioequivalentes. Por lo tanto, cuando la disolución de las cápsulas de gelatina en agua u otros medios no cumple con los requisitos debido a la reticulación, se pueden agregar enzimas a los medios para comparar la disolución in vitro.

La USP estipula que para las cápsulas de gelatina o tabletas recubiertas de gelatina, cuando la velocidad de disolución no cumple con los requisitos, es necesario volver a realizar la prueba después de agregar enzimas en el medio de disolución. Para conocer el método de preparación específico de cada medio de disolución, consulte cada monografía. Cuando el medio de disolución es agua o el valor de pH del medio de disolución es inferior a 6,8, se puede añadir pepsina pura, con no más de 750.000 unidades activas por 1.000 ml; cuando el valor de pH del medio de disolución es superior a 6,8, se puede añadir tripsina, no más de 1750 unidades activas por 1000 ml. Sin embargo, los estudios han demostrado que la pepsina tiene buena actividad por debajo de un pH de 4,0 y casi no hay actividad cuando el valor de pH es superior a 5,5. Por lo tanto, se pueden seleccionar papaína y bromelina cuando el pH es de 4,0 a 6,8. La papaína es una proteasa aislada del látex de las hojas de papaya y de los frutos verdes. Es casi completamente soluble en agua. El pH óptimo de la papaína es 4,0~7,0. Bromelaína es un término general para las enzimas proteolíticas que se encuentran en las bromeliáceas. La bromelina, que se extrae de la piña, se utiliza ampliamente en el comercio. Es fácilmente soluble en agua y tiene un rango de pH óptimo de aproximadamente 4,5 a 7,5.

Cuando la cápsula contiene un tensioactivo, el tensioactivo puede reaccionar con la cubierta de la cápsula para impedir la desintegración y disolución de la cápsula, y también puede inactivar la enzima añadida al medio de disolución. En este caso se puede adoptar un pretratamiento, es decir, la adición gradual de enzimas y tensioactivos. Primero disuelva la cubierta de la cápsula reticulada con un medio de disolución que contenga algunas enzimas (generalmente no más de 15 minutos) y luego agregue un medio de disolución que contenga un tensioactivo para mejorar la disolución del fármaco.

Durante el proceso de disolución de formas farmacéuticas que contienen gelatina, es necesario evaluar y determinar si existe reticulación de la gelatina. Cuando se añaden enzimas al medio de disolución, además de los parámetros generales de verificación (filtros, plomadas, desgasificación, especificidad, linealidad, exactitud, precisión, etc.), también se debe evaluar la selección de enzimas y la identificación de actividades. ¿Necesita pretratamiento y métodos de pretratamiento (selección de enzimas, volumen de medios de disolución de pretratamiento, tiempo de pretratamiento, etc.), etc.?